在骨关节炎患者体内，控制胚胎发育中膝盖形状的基因发生了突变-做软件开发的深圳公司-锐软视角

使我们真正成为人类的基因也可能使我们生病

2023-11-22 22:44:38

构建膝盖的蓝图已经过严格的选择，以正确地构建膝盖，并且不能容忍进一步的过度突变。

然而，有时这些开关中的微小突变会导致这些形状略有不同，或者它们只是微妙地改变膝盖的生物学特性。当你年轻时，这种生物学改变是可以忍受的，因为你有很强的神经肌肉协调性，你可以很好地行走。但当你变老、体重增加或者肌肉有点虚弱时，这些体形差异可能会开始产生影响。

人类经历了一系列快速的进化变化，使我们的大脑变得更大，更多的神经元专用于外层大脑皮层——负责高阶认知推理的区域。事实上，自智人最后一次与黑猩猩拥有共同祖先以来的六百万年里，人类大脑的大小几乎增加了四倍。

然而，根据最近的研究，导致这些变化的许多基因调整现在与自闭症和精神分裂症等疾病有关。

例如，2018 年，两个研究小组发现了一个基因家族Notch2NL，它似乎在人类皮层发育中发挥着重要作用，并且可能是我们大大脑进化的驱动力。

新基因要么无法表达，要么产生不稳定的蛋白质——Sofie Salama

Notch信号通路是一个古老的系统，用于所有动物，用于控制胚胎中干细胞的命运，指导它们是否分裂和生长形成新的干细胞、分化成更特化的细胞，还是死亡。然而，特定的 Notch2NL 基因仅在人类中发现，黑猩猩、猩猩和其他类人猿的 DNA 中不存在。

Notch2NL 历史的有趣之处在于，在我们与大猩猩的共同祖先身上实际上发生了一个原始事件，原始的 Notch2 基因被复制。

片段基因复制是基因组的一部分被复制的过程。然后新的拷贝被移动到基因组中的另一个位置，留下两个非常相似的 DNA 片段。

自从我们的祖先和猿类从共同祖先进化而来以来，我们基因的变化帮助我们发展了更大的大脑和直立行走。但它们也有缺点吗？

在过去的 1500 万年里，我们的祖先获得了基因变化，最终使我们成为人类，并将我们与我们现存的近亲——黑猩猩和其他类人猿分开。

我们祖先的大脑大小增加了四倍，从而提供了更大的行为灵活性，而舌头和声带的改变促进了人类言语和语言的发展。古代人类获得了骨骼、肌肉和关节的改造，使他们能够直立行走、长距离移动以及抓握和投掷投射武器。

然而，尽管这些快速的基因变化可能曾经帮助我们适应环境，但科学家现在认为它们可能增加了患阿尔茨海默氏症、精神分裂症、双相情感障碍、糖尿病和骨关节炎等疾病的风险。

当你想到人类意味着什么时，首先想到的就是两足行走。用两条腿直立行走给我们的祖先带来了优势，帮助他们携带食物和使用工具，并帮助他们长途追踪和捕猎迁徙的动物。人类与黑猩猩最后的共同祖先分开后，很快就进化出了两条腿行走的能力。190万年前，当直立人居住在东非时，人类已经完全是两足行走。

然而，在我们的祖先能够用两条腿走路之前，膝盖的一些解剖学适应是必要的。人类的膝盖比黑猩猩更厚，并通过大量额外的骨表面和软骨进行加固，使其更坚固。

黑猩猩的膝关节与我们的完全不同，因为它们是用指关节行走的——它们不会用两条腿站立，而且它们的体重分布也不同。

我们的重心位于臀部正上方，因此重量会通过我们的腿部直接向下到达膝盖。我们的膝盖是为承受重量而设计的。

由于膝盖对人类如此重要，应该有可能在基因组中找到其进化的痕迹。在 2020 年的一项研究中，从发育中的小鼠和人类胚胎中提取了软骨细胞。软骨取自膝盖在胚胎中开始发育并形成形状的确切地点和时间。然后他们对细胞的 DNA 进行了测序，寻找一种被称为“人类加速区”（Hars）的东西。

黑猩猩、猩猩和其他灵长类动物基因组中的 Hars 序列完全相同或非常相似，但在人类中却非常不同。换句话说，它们是寻找“使我们成为人类的基因”的好地方。

研究发现，大量的 Hars 位于控制发育中膝盖的形状和生物学的调节开关中。调控开关不是直接编码蛋白质，而是控制其他基因的表达。

在骨关节炎患者体内，控制胚胎发育中膝盖形状的基因发生了突变

如果基因就像一个灯泡，那么调节开关就像一个电灯开关。

作为对照，他们还对发育中骨骼其他区域（例如肘部、脚踝和肩部）的细胞 DNA 进行了测序。在这些地区发现的哈尔虫要少得多。这表明，与控制骨骼其他区域的开关相比，控制膝盖形状的开关在人类中经历了快速进化。

然而，似乎在这次进化爆发之后，开关停止了快速突变。当卡佩里尼观察活人的基因组时，发现这些“膝盖形状开关”的遗传变异非常小。这是有道理的，因为拥有一个功能正常的膝盖对于我们祖先的行走能力至关重要。一旦进化到了良好的膝盖形状，进一步的改变就是不受欢迎的。

那么这与人类疾病有什么关系呢？好吧，在拼图的最后一块，回顾了之前绘制骨关节炎患者基因组图谱的研究，骨关节炎是一种导致关节疼痛和僵硬的退行性疾病。发现与普通人群相比，骨关节炎患者中控制发育胚胎中膝盖形状的完全相同的基因发生了突变。换句话说，帮助我们两条腿走路的基因现在与患骨关节炎的风险增加有关。

根据分析，最初的复制事件似乎有点像死机，新基因要么无法表达，要么产生不稳定的蛋白质。

然后，在大约三四百万年前的人类谱系中，基因通过称为基因转换的过程再次被改变。这次新副本——Notch2NL——可以正常工作了。

这是我们进化史上一个有趣的时期，因为如果你查看化石记录，就在大脑尺寸呈指数级增长之前。

那么，Notch2NL 是如何导致大脑变大的呢？该基因延迟大脑皮层干细胞转变为神经元。相反，干细胞继续分裂并产生更多的干细胞。这最终会导致产生更多的神经元和更大的大脑。

Notch2NL并不是基因在人类身上复制的唯一例子。科学家们已经发现了 30 多个我们物种特有的基因重复。一些人认为这些重复可能是我们某些独特的人类特征的原因。

例如，2012 年，研究人员发现人类有一种独特的 SRGAP 基因重复形式，他们将其命名为 SRGAP2C。

SRGAP 基因在控制神经元与其邻近细胞之间的连接（称为突触）数量方面发挥着至关重要的作用。神经元拥有的突触越多，它可以处理的信息就越多。新的、人类特有的 SRGAP2C 基因本质上允许人类形成更多的突触，以及神经元之间更强、更密集的连接。

尽管它们可以解释我们人类无与伦比的脑力，但基因复制（例如导致 SRGAP2C 和 Notch2NL 的基因复制）可能使我们容易患上神经精神疾病。发现 Notch2NL 的基因组区域的突变与一系列神经发育障碍有关，包括多动症、精神分裂症、自闭症谱系障碍和智力障碍。

如果你想制造更多的基因，一个非常简单的方法就是复制并重复该基因，这样就有多个副本可以同时打开。

但是当然，一旦你有了更复杂的控制，就会有更多可能出错的方式。

例如，如果新复制的基因中的序列与其前身非常相似，有时会混淆复制基因组的机制，导致基因被移动、插入到不同的位置，或以不同的、适应不良的方式组合。重复的基因还包含重复序列，使它们更容易发生额外的删除和重复。

也有可能一些“使我们成为人类的基因”可能位于基因组中容易发生高突变率的区域，使我们容易患病。分析了类基因组，以找出自我们的祖先与黑猩猩分化以来变化最大的地方。发现许多被称为 Haqers（“人类祖先快速进化的区域”）的区域都参与调节大脑的发育，例如通过诱导更多神经元的生长。

这些区域也往往位于突变率较高的区域，这可能会导致进化分支进一步出现问题。

基因组中这些快速突变的区域就像进化的大锅——所有东西都聚集在一起并混合在一起的地方。

许多 Haqers 的突变与精神分裂症和双相情感障碍有关。

这些基因现在可能会让我们生病，因为进化的权衡正在将我们的身体拉向不同的方向。我们患癌症的风险似乎与患阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病的风险成反比。癌症涉及新细胞不受控制的生长，而这些疾病则与细胞死亡有关。

确实，最近进化的区域往往容易出现功能障碍，这表明我们可能没有时间进化补偿缓冲来保护自己。

通过了解某些基因如何导致疾病，可能有助于激发新的治疗方法

或者，我们现在生活的环境可能与我们祖先的环境非常不同。

我们能够如此迅速地改变和重塑我们的环境，而且往往比进化过程能够跟上的速度要快得多。

这可能会造成进化不匹配，数万年形成的适应不再适合我们的现代生活。

了解某些基因如何导致疾病可能有助于激发新的治疗方法。有人甚至说，它甚至可以帮助我们迈向个性化精准医疗的新时代：可以针对每种独特的基因特征使用靶向药物。

但人类疾病发生差异的主要驱动因素是人们是否能够获得医疗保健、健康食品和清洁水——或许这些是我们应该首先集中精力的地方。

源：BBC