二十年前，一项巨大的科学努力表明，人类基因组包含 20,000 个蛋白质编码基因，但它们仅占我们 DNA 的 2%。其余的被当作垃圾注销——但我们现在意识到它可以发挥至关重要的作用。

当对人类基因组内编码的整个“生命之书”进行测序长达 13 年的努力被宣布“完成”时，人们寄予厚望。人们希望耗资约30 亿美元的人类基因组计划能够治疗慢性病，并阐明我们生活中由基因决定的一切。

但就在召开新闻发布会预示着这个生物学理解新时代的胜利之时，这本人类生命的指导手册已经抛出了意想不到的惊喜。

当时，普遍的看法是，人类基因组的绝大部分将由制造蛋白质的指令组成，蛋白质是所有生物体的组成部分，在我们的细胞内和细胞之间发挥着令人眼花缭乱的作用。人体中有 200 多种不同类型的细胞，每个细胞都需要自己的基因来执行其必要的功能，这似乎是有道理的。独特的蛋白质组的出现被认为对我们物种的进化和我们的认知能力至关重要。（毕竟，我们是唯一能够对自己的基因组进行测序的物种。）

相反，事实证明，在人类基因组的30 亿个字母中，只有不到 2%的字母专门用于蛋白质。在构成我们 DNA 序列的称为碱基对的一长串分子中，只发现了大约 20,000 个不同的蛋白质编码基因。遗传学家惊讶地发现，人类拥有与地球上一些最简单的生物相似数量的蛋白质制造基因。突然间，科学界面临一个令人不安的事实：也许我们对是什么使我们成为人类的大部分理解实际上是错误的？

利用我们对人类遗传学的理解来开发治疗心血管疾病、癌症和其他慢性疾病的新疗法。那一刻人们开始怀疑，‘也许我们对生物学的概念有误？

我们剩下的98% 的 DNA被称为暗物质或暗基因组，这是一种神秘的混杂字母，没有明显的意义或目的。最初，一些遗传学家认为，暗基因组只是垃圾 DNA或人类进化的垃圾箱——早已不再相关的破碎基因的残余。

但对其他人来说，很明显，黑暗基因组对我们理解人类至关重要。进化绝对不能容忍垃圾。必须有一个进化的原因来维持基因组的大小。

现在，二十年过去了，我们对暗基因组的作用有了初步了解。它的主要功能似乎是调节蛋白质制造基因的解码过程或表达。它有助于控制我们的基因如何应对我们的身体在一生中面临的所有环境压力，从饮食到压力、污染、运动，以及我们的睡眠时间，这一领域被称为表观遗传学。

暗基因组是软件，负责处理和响应外部信息。因此，我们对暗基因组了解得越多，就越了解人类的复杂性，以及我们如何成为现在的自己。

如果你将我们视为一个物种，那么我们在各个层面都是环境的主要适应者。而这种适应就是信息处理。当你回到是什么让我们与苍蝇或蠕虫不同的问题时，我们越来越意识到答案在于黑暗基因组。

当科学家们在 2000 年代中期首次开始筛选生命之书时，最大的挑战之一是人类基因组的非蛋白质编码区域似乎散落着被称为转座子的重复 DNA 序列。这些重复序列无处不在，几乎占所有现存哺乳动物基因组的一半。

由于这些重复序列的存在，即使组装第一个人类基因组也变得更加困难。如果它是一个独特的序列，那么分析任何类型的序列都会容易得多。

最初，转座子被遗传学家忽视。大多数遗传学研究选择纯粹关注外显子组——基因组中较小的蛋白质编码区域。但在过去十年中，更复杂的 DNA 测序技术的兴起使遗传学家能够比以往更详细地研究暗基因组。在一项实验中，研究人员删除了小鼠体内的一个特定转座子片段，导致一半的动物幼崽在出生前死亡，这表明某些转座子序列可能对我们的生存至关重要。

转座子为何存在于我们的基因组中，最好的解释可能是它们非常古老，可以追溯到最早的生命形式。其他科学家认为，它们来自在人类历史进程中侵入我们 DNA 的病毒，然后逐渐在体内重新利用以赋予某些有用的目的。

大多数时候，转座子是感染我们的病原体，它们可以感染种系细胞，即我们传给下一代的细胞类型。然后它们就可以遗传，并稳定地整合到基因组中。

将暗基因组描述为就像活化石记录了我们 DNA 的重要改变，这些改变发生在很久以前的古代历史中。转座子最引人入胜的元素之一是它们可以从基因组的一部分移动到另一部分——这种行为使它们得名——在基因中产生或逆转突变，有时会产生戏剧性的后果。

转座子向不同基因的移动可能是造成类人猿家族尾巴丢失的原因，这导致我们的物种发展出直立行走的能力。这里发生了一件一次性的事情，它对进化产生了巨大影响，产生了包括我们在内的整个类人猿谱系

但是，正如我们对暗基因组的理解越来越多，可以解释更多关于进化的信息，它也可以为疾病出现的原因提供新的思路。如果你看一下全基因组关联研究，它会在大量人群中寻找遗传变异以识别与疾病相关的变异，那么绝大多数与阿尔茨海默氏症、糖尿病和心脏病等慢性疾病相关的变异是不是在蛋白质编码区，而是在暗基因组中。

TAF1 基因是一种必需基因，这意味着它是所有细胞类型生长和增殖所必需的。当你调整它的表情时，你会发现这种非常特殊的缺陷，表现为这种可怕的帕金森症。

这是一个简单的例子，说明暗基因组中的一些 DNA 序列如何控制各种基因的功能，激活或抑制将遗传信息转化为蛋白质以响应环境线索的过程。

暗基因组还为各种分子（称为非编码 RNA）的形成提供指令，它们可以发挥各种作用，从帮助组装蛋白质、阻断蛋白质生产过程或帮助调节基因活性。“由暗基因组产生的 RNA 充当管弦乐队的指挥，指挥你的 DNA 如何对环境做出反应。

正是这些非编码 RNA 现在越来越多地被视为黑暗基因组与各种慢性疾病之间的联系。人们的想法是，如果我们持续向黑暗基因组发出错误的信号，例如通过吸烟、不良饮食和不运动的生活方式，它产生的 RNA 分子会使身体进入疾病状态，从而改变基因活动增加体内炎症或促进细胞死亡。据认为，某些非编码 RNA可以增强或关闭称为 p53 的基因的活性，该基因通常起到防止肿瘤形成的作用。在精神分裂症或抑郁症等复杂疾病中，整个非编码 RNA 的杂音可能同步作用以减少或增加某些基因的表达。

但我们对暗基因组重要性的日益认识已经导致了治疗这些疾病的新方法。虽然药物开发行业通常专注于靶向蛋白质，但一些人意识到尝试破坏控制负责这些过程的基因的非编码 RNA 可能更有效。

在癌症疫苗领域，对患者的肿瘤样本进行 DNA 测序，以尝试确定免疫系统攻击的合适目标，但大多数方法只关注基因组的蛋白质编码区域。

一项药物开发计划，目标是一系列非编码 RNA，这些非编码 RNA 会在心脏中形成疤痕组织或纤维化，这是一个可能导致心力衰竭的过程。其中一个希望是，这种方法可以最大限度地减少许多常见药物带来的副作用。

药物蛋白的问题在于，你体内只有 20,000 种左右，其中大部分表达在与疾病无关的许多不同细胞和途径中。但暗基因组的活动非常特殊。非编码 RNA 仅在心脏中调节纤维化，因此通过对它们进行药物治疗，你就有了一种可能非常安全的药物。

与此同时，我们对暗基因组功能的理解还只是触及表面这一事实让一些兴奋情绪有所缓和。我们对遗传学家描述的基本规则知之甚少——这些非蛋白质编码序列如何相互交流以调节基因活性？这些复杂的相互作用网络究竟是如何在很长一段时间内表现出疾病特征的，例如阿尔茨海默氏症中出现的神经退行性变？

我们现在才刚刚起步。接下来的 15 到 20 年将是这样——确定细胞中可能导致疾病的特定行为，然后尝试确定暗基因组中可能参与修改这些行为的部分。但我们现在有工具可以探测进入这个，这是我们以前没有的。

一种这样的工具是基因编辑。目前正试图通过在小鼠体内复制 TAF1 基因转座子插入来更多地了解 XDP 的症状是如何发展的。未来，该项目的一个更雄心勃勃的版本可能会尝试通过从头构建合成 DNA 块并将其移植到小鼠细胞中来了解非蛋白质编码 DNA 序列如何调节基因。

我们现在至少参与了两个项目，在这些项目中，我们提取了大量无用的 DNA，然后我们尝试将所有这些元素安装到其中。我们把一个基因放在那里，在它前面放一个非编码序列，然后在远处放一个非编码序列，看看这个基因现在的行为。我们现在有了工具，可以自下而上地实际构建一些暗基因组并尝试去理解它。

随着我们了解的越来越多，生命的遗传学书籍将继续带来意想不到的惊喜，就像 20 年前第一个基因组测序时那样。

我们的基因组是否仍在随着时间的推移而进化？我们是否能够完全解码它？我们仍处于我们正在冒险进入的这个黑暗、开放的空间中，并且有很多非常酷的发现有待实现。

源：BBC